Telmisartan於貓疾病治療的應用：近年研究論文選讀
前言：
本文將對Angiotensin
receptor blocker (ARB)藥物之一的Telmisartan進行作用機制與近期研究的介紹。ARB藥物於人醫醫學用在心衰竭、腎臟病、高血壓等已有一段時間。在貓病上，最常見的疾病為慢性腎病(Chronic Kidney Disease, CKD)，是一種漸進性、不可逆性的疾病，年長貓是相當常見的。據過往研究調查，其發生率會隨著年紀增加而上升，估計約有35%的年長貓會受到慢性腎的影響。診斷與治療貓慢性腎病一直是臨床獸醫師的重大課題，目前在犬貓診斷與治療慢性腎病的方針，主要是依據國際腎關懷協會(International Renal Interest Society, IRIS)所提供的指引。其2017年所提供之分級與治療指引中，將ARB列為用來控制蛋白尿與高血壓的藥物之一。以下將介紹Telmisartan在貓的相關研究。包括：藥物效力試驗、藥物比較、治療運用。
Telmisartan的作用機制：
Telmisartan是一種ARB，作用於Renin-Angiotensin-Aldosterone System
(RAAS)的Angiotensin-II type 1 receptor (AT1)上。貓患有CKD時，透過增加RAAS中的Angiotensin-II (AT-II)濃度以進行代償性作用，進而維持絲球體濾過的狀態，但此代償作用會造成絲球體高壓而引起絲球體損傷、蛋白尿、促使炎症與纖維化的作用活化。因此，Angiotensin-II成為腎臟損傷的重要因素。ARB藥物是透過與AT-II競爭親和性而選擇性地阻斷AT1，使得AT-II無法作用，同時不影響AT-II與Angiotensin-II type 2 receptor(AT2)接受體的接合與作用，使得與AT1有關的作用如：血管收縮、交感神經活化、醛固酮釋放、鈉離子再吸收等作用受到阻斷；與AT2相關的作用如：血管舒張、組織再生、抗增殖作用、排鈉作用等則不受影響。ARB藥物與ACEi藥物的主要目標皆為降低醛固酮以減少絲球體高壓所造成的損傷，但ARB不會像ACEi一樣，會有ACE逃逸作用(ACE-Escape)出現。
圖一、ARB與ACEi作用
Telmisartan於貓的相關研究：
一、比較三種ARB藥物與Benazepril在注射外源性Angiotensin時，對於臨床上健康貓的血壓影響[1]。
此研究是先透過外科的方式，在實驗貓的右側股動脈植入動脈電子血壓偵測器(Implanted arterial telemetric blood pressure-measuring catheters)，經兩週的恢復之後，開始口服投予安慰劑與ARB藥物包括：Irbesartan、Telmisartan、Losartan，以及Benazepril共八日，於第八日使用口服藥後90分鐘，開始進行靜脈注射Angiotensin分別四種不同劑量，並且連續監測動脈壓的變化。實驗結果發現，四種藥物中，僅Losartan與安慰劑的結果無明顯差異，其餘的三種藥物皆能夠有效降低外源性Angiotensin造成血壓上升的作用。研究中亦發現有效藥物Irbesartan、Telmisartan、Benazepril中，效果最佳的是Telmisartan，再者是Benazepril，最後則是Irbesartan；並且發現Telmisartan在各組中效果最佳，同時能夠持續有效時間亦為最長。相關比較可參考圖二、圖三。
圖二：顯示各藥物能夠降低靜脈注射Angiotensin所造成的升壓作用，相較於安慰劑組，其造成收縮壓上升約為35mmHg。在評估藥物效應則是參考人醫相似的實驗：以降低升壓作用75%以上判定為有效。在各組中，發現IRB(6mg/kg)組與LOS(2.5mg/kg)是低於75%，其餘各組皆為有效（高於75%）。BEN =Benazepril、TEL=Telmisartan、IRB=Irbesartan、LOS=Losartan。
圖三：靜脈注射Angiotensin 1000ng/kg後的90分鐘與24小時，比較各藥物組對於收縮壓差的影響。在安慰劑組(PL)中，可發現注射後90分鐘的收縮壓差約為96.2mmHg；在BEN的90分鐘組、TEL90分鐘、TEL24小時組的收縮壓差約為10-20mmHg，但是BEN24小時組則會上升至約80mmHg。
此研究結論認為Telmisartan是用於治療貓的腎臟或是心血管疾病上，且可能優於Benazepril。
二、評估使用口服Telmisartan於臨床正常貓降低收縮壓（清醒時以間接測量法）的效益[2]。
此研究是將給予健康的實驗貓Telmisartan，每日劑量為1-3mg/kg，共分為六組，另設有一組給予安慰劑。在投與口服藥物的期間，每日每3
± 1小時以都普勒血壓計測量，連續進行兩週。研究中發現所有的Telmisartan投藥組，在第二週的收縮壓平均值表現，與安慰組比較皆有顯著的下降；在每日劑量為2mg/kg與3mg/kg的組別（共四組）則在第一週平均收縮壓表現，即可達顯著下降。實驗過程中，皆密集監控生理變化與副作用，包括低血壓的情況。各組皆無出現低血壓的臨床症狀。
圖四：以間接測量法（都普勒血壓計）測量7組、共28隻臨床上健康的貓，口服給予安慰劑或是Telmisartan十四天。比較各組基礎值（適應期，在投藥前7日與3日測量）、第一週、第二週之平均血壓。可見投與Telmisartan的各組皆有顯著下降的趨勢。
此研究認為貓對於Telmisartan在實驗中投與的劑量有良好的耐受性；所有的組別在第二週的收縮壓平均值皆較安慰劑有明顯的降低；在每日投與劑量2mg/kg或以上的組別，則在第一週的收縮壓平均值即有明顯下降。
三、長時間對患有高血壓的貓投與口服Telmisartan的影響：歐洲前瞻性臨床試驗。[3]
本研究是將Telmisartan用於治療患有高血壓貓的大型調查。在歐洲多個中心以前瞻性、對照控制（有安慰劑組）、雙盲的臨床試驗，並且將實驗收入對象限制在收縮壓為160mmHg-200mmHg區間。實驗組與安慰劑組約為2:1。測定基礎值後開始給予口服藥Telmisartan 2mg/kg或是安慰劑一日一次，且進行血壓追蹤。在研究中發現Telmisartan組與安慰劑組再給藥28日比較收縮壓下降的情況，兩組之間的下降變化，有顯著的差異。針對投藥組進行近一步的追蹤（至120日），則可發現投藥組血壓下降超過20mmHg約有66.7%；而可低於150mmHg或是降幅有達低於基礎值15%以上的則約有60.4%。
圖五：比較Telmisartan與安慰劑組的收縮壓變化。
表一：以收縮壓值作為分組，分別為基礎值160-179mmHg與180-200mmHg兩組。在160-179mmHg組裡可見在28日之後，血壓降低的幅度達到穩定（約下降23mmHg）；在180-200mmHg組則在56日之後，血壓降低幅度達到約30mmHg。
本研究結論認為投與Telmisartan 2mg/kg一日一次能夠有效降低收縮壓，而且無明顯的副作用。
四、長時間口服給予慢性腎病貓Telmisartan與Benazepril之效益的比較[4]。
此研究是將224隻罹患慢性腎病的貓進行對照分組，口服給予Telmisartan（1mg/kg每天一次）與Benazepril（0.5-1.0mg/kg，每天一次）並比較抗蛋白尿的效益。蛋白尿的評估是透過檢測Urine Protein / Creatinine (UPC)的數值變化。其研究所追蹤的時間為180日，並且以IRIS CKD指引進行分級。研究中發現，對於抗蛋白尿的效益（降低幅度），Telmisartan各使用藥物後的各監測時間點皆顯著效益。
表二：比較Telmisartan與Benazepril對於UPC的影響。以統計p<0.05為顯著影響，在Benazepril組別中，可見在60日時，仍為顯著影響，但是在90日之後則為不顯著；在Telmisartan組則是各時間點皆有顯著影響。
此研究結論認為Telmisartan可有效降低蛋白尿的情況，而且對治療患有CKD的貓是安全的。與Benazepril比較，則至少認為與其具有相同治療效果。
討論：
本次所選讀之研究論文主要的目的為探討Telmisartan在貓治療疾病上的運用、效益與相關副作用。在治療疾病上的運用包括降低收縮壓、抗蛋白尿與慢性腎病治療，在各研究中皆有顯著效果。因此可將此藥物運用於治療臨床上患有高血壓、慢性腎病且有蛋白尿的病患上。在投予劑量上，在控制蛋白尿的施予劑量為1mg/kg一天一次；在控制高血壓的部分則可使用至2mg/kg一天一次。
在與Benazepril的比較上，由於Telmisartan是屬於ARB藥物，不會有ACE逃逸作用，因此，能夠有效長時間維持且穩定。在安全性的部分，上述各研究中在使用劑量為每日投與1-3mg/kg時是安全的，且使用藥物一段時間之後會達到穩定而不會持續使血壓下降。副作用則是少見的，研究中出現的副作用包括：嘔吐、食慾不振、下痢與心搏過速等，但與安慰劑組比較並無顯著差異。
蛋白尿與高血壓二者皆為貓慢性腎病的重要惡化風險因素，管理良好的血壓與有效控制蛋白尿，是能使得慢性腎病獲得延緩且能夠降低標的器官傷害的風險。
除了本文所選讀的核心文獻之外，另可見參考文獻[5-8]。
核心文獻：
1. Jenkins,
T.L., et al., Attenuation of the pressor
response to exogenous angiotensin by angiotensin receptor blockers and
benazepril hydrochloride in clinically normal cats. Am J Vet Res, 2015. 76(9): p. 807-13.
2. Coleman,
A.E., et al., Evaluation of orally
administered telmisartan for the reduction of indirect systolic arterial blood
pressure in awake, clinically normal cats. J Feline Med Surg, 2018: p.
1098612x18761439.
3. Glaus,
T.M., et al., Efficacy of long-term oral
telmisartan treatment in cats with hypertension: Results of a prospective
European clinical trial. J Vet Intern Med, 2018.
4. Sent,
U., et al., Comparison of Efficacy of
Long-term Oral Treatment with Telmisartan and Benazepril in Cats with Chronic
Kidney Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2015. 29(6): p. 1479-1487.
參考文獻：
5. Brown,
S.A., et al., Pathophysiology and
management of progressive renal disease. Vet J, 1997. 154(2): p. 93-109.
6. Bartges,
J.W., Chronic kidney disease in dogs and
cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract, 2012. 42(4): p. 669-92, vi.
7. Te
Riet, L., et al., Hypertension:
renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ Res, 2015. 116(6): p. 960-75.
8. Vaden,
S.L. and J. Elliott, Management of
Proteinuria in Dogs and Cats with Chronic Kidney Disease. Vet Clin North Am
Small Anim Pract, 2016. 46(6): p.
1115-30.
